📂동역학

동역학에서의 아토피성 피부염 시스템

모델

다음의 넌스무스 다이내믹 시스템을 아토피성 피부염 시스템^{atopic dermatitis system}이라 한다. $$ \begin{align*} {{ d P (t) } \over { d t }} =& {{ P_{\text{env}} \kappa_{P} } \over { 1 + \gamma_{B} B (t) }} - \alpha_{I} R(t) P(t) - \delta_{P} P (t) \\ {{ d B (t) } \over { d t }} =& {{ \kappa_{B} \left[ 1 - B(t) \right] } \over { \left[ 1 + \gamma_{R} R(t) \right] \left[ 1 + \gamma_{G} G(t) \right] }} - \delta_{B} K(t) B(t) \\ {{ d D (t) } \over { d t }} =& \kappa_{D} R(t) - \delta_{D} D(t) \end{align*} $$ 이 시스템은 다음과 같이 두 개의 가역 스위치^{reversible switch} $R$ 와 비가역 스위치^{irreversible switch} $G$ 에 의해 제어된다. $$ \begin{align*} R (t) =& \begin{cases} R_{\text{off}} & , \text{if } P(t) < P^{-} \text{ or } P^{-} \le P (t) \le P^{+} , R (t - dt) = R_{\text{off}} \\ R_{\text{on}} & , \text{if } P(t) > P^{+} \text{ or } P^{-} \le P (t) \le P^{+} , R (t - dt) = R_{\text{on}} \end{cases} \\ G (t) =& \begin{cases} G_{\text{off}} & , \text{if } D(t) < D^{+} \text{ and } G (t - dt) = G_{\text{off}} \\ G_{\text{on}} & , \text{if } D(t) \ge D^{+} \text{ or } G (t - dt) = G_{\text{on}} \end{cases} \end{align*} $$ 여기서 $dt \approx 0$ 는 아주 짧은 시간 간격을 나타낸다. $R$-스위치에 따라, $K(t)$ 는 다음과 같이 주어진다. $$ K(t) = \begin{cases} K_{\text{off}} & , \text{if } R(t) = R_{\text{off}} \\ m_{\text{on}} P(t) - \beta_{\text{on}} & , \text{if } R(t) = R_{\text{on}} \end{cases} $$

변수

• $P(t)$: 침투된 병원체^pathogen의 양이다. 기본적으로 주어진 환경 $P_{\text{env}}$ 에 영향을 받으며 피부 장벽이 튼튼할 수록 침투량이 줄어든다.
• $B(t) \in \left[ 0, 1 \right]$: 피부 장벽^barrier의 강도다. $1$ 에 가까울수록 피부 상태가 좋고, $0$ 에 가까울 수록 피부 상태가 안 좋은 것이다.
• $D(t)$: 림프절에 있는 수상 세포^{dendritic cell}들의 농도다. 이 값이 일정 수준을 초과하면 $G$-스위치가 켜지고
• $R(t)$: 수용기의 감도를 결정하는 $R$-스위치다. 병원체 $P(t)$ 가 일정 수준 이상을 초과하면 켜지고, $P(t)$ 를 감소시키는 역할을 하는 한편 $K(t)$ 도 작용해서 피부 장벽에 대미지를 주기도 한다. $P(t)$ 가 일정 수준 이하로 감소하면 다시 꺼지기 때문에 가역적인 스위치다.
• $G(t)$: 면역 조절에 관여되는 $G$-스위치다. $D(t)$ 가 감당할 수 있는 한계인 $D^{+}$ 를 넘기면 켜지고 다시는 꺼지지 않는다. $G$-스위치가 켜지면 피부 장벽을 회복하는 능력에 영구적인 악영향이 미치게 된다.
• $K(t)$: 혈장에서 키닌을 유리시키는 효소인 칼리크레인^kallikrein의 양이다. $R$-스위치가 켜지면 활성화 되어 피부 장벽에 대미지를 준다.

파라미터

설명

아토피성 피부염 혹은 아토피성 엑제마의 수리모델링은 의학저널 JACI^{journal of Allergy and Clinical Immunology}에 게재된 Elisa Domínguez-Hüttinger 등의 논문에서 제안되었고¹, 이후로도 다나카^Tanaka 그룹이 후속 연구를 이어오고 있는 주제다². 한국에서는 강요셉 박사 등이 활발하게 연구하고 있다³.

두 개의 스위치

$R$-스위치와 $G$-스위치는 수식적으로 보기엔 복잡해도 그림으로 그려보면 위와 같이 간단한 형태를 하고 있다. $P$ 와 $D$ 의 값 뿐만 아니라 그 시점에서 스위치가 어떤 상태인지에 따라서도 다르기 때문에 AD 시스템은 엄밀한 의미에서 벡터필드로 정의되지 않고, 조각마다 스무스한 시스템이 되는 것이다. 한편 두 개의 스위치가 켜지고 꺼지고에 따라 네 가지 경우의 수가 있는데, 이에 따라 다음과 같이 네 가지의 스무스한 서브시스템으로 나타낼 수도 있다³.

$S_{1}$-서브시스템: $R_{\text{off}}$, $G_{\text{off}}$

$$ \begin{align*} {{ d P (t) } \over { d t }} =& {{ P_{\text{env}} \kappa_{P} } \over { 1 + \gamma_{B} B (t) }} - \delta_{P} P (t) \\ {{ d B (t) } \over { d t }} =& \kappa_{B} \left[ 1 - B(t) \right] \\ {{ d D (t) } \over { d t }} =& - \delta_{D} D(t) \end{align*} $$

$S_{2}$-서브시스템: $R_{\text{off}}$, $G_{\text{on}}$

$$ \begin{align*} {{ d P (t) } \over { d t }} =& {{ P_{\text{env}} \kappa_{P} } \over { 1 + \gamma_{B} B (t) }} - \delta_{P} P (t) \\ {{ d B (t) } \over { d t }} =& {{ \kappa_{B} \left[ 1 - B(t) \right] } \over { \left[ 1 + \gamma_{G} G_{\text{on}} \right] }} \\ {{ d D (t) } \over { d t }} =& - \delta_{D} D(t) \end{align*} $$

$S_{3}$-서브시스템: $R_{\text{on}}$, $G_{\text{off}}$

$$ \begin{align*} {{ d P (t) } \over { d t }} =& {{ P_{\text{env}} \kappa_{P} } \over { 1 + \gamma_{B} B (t) }} - \alpha_{I} R_{\text{on}}(t) P(t) - \delta_{P} P (t) \\ {{ d B (t) } \over { d t }} =& {{ \kappa_{B} \left[ 1 - B(t) \right] } \over { \left[ 1 + \gamma_{R} R_{\text{on}}(t) \right] }} - \delta_{B} \left( m_{\text{on}} P(t) - \beta_{\text{on}} \right) B(t) \\ {{ d D (t) } \over { d t }} =& \kappa_{D} R_{\text{on}}(t) - \delta_{D} D(t) \end{align*} $$

$S_{4}$-서브시스템: $R_{\text{on}}$, $G_{\text{on}}$

$$ \begin{align*} {{ d P (t) } \over { d t }} =& {{ P_{\text{env}} \kappa_{P} } \over { 1 + \gamma_{B} B (t) }} - \alpha_{I} R_{\text{on}}(t) P(t) - \delta_{P} P (t) \\ {{ d B (t) } \over { d t }} =& {{ \kappa_{B} \left[ 1 - B(t) \right] } \over { \left[ 1 + \gamma_{R} R_{\text{on}}(t) \right] \left[ 1 + \gamma_{G} G_{\text{on}}(t) \right] }} - \delta_{B} \left( m_{\text{on}} P(t) - \beta_{\text{on}} \right) B(t) \\ {{ d D (t) } \over { d t }} =& \kappa_{D} R_{\text{on}}(t) - \delta_{D} D(t) \end{align*} $$

바이퍼케이션

두 가지 파라미터 장벽 투과율^{barrier permeability} $\kappa_{P}$ 와 면역 반응^{immune responses} $\alpha_{I}$ 에 대한 코디멘젼-2 바이퍼케이션 다이어그램은 위와 같다. 그림의 네 가지 영역에서 각각의 타임에볼루션은 다음처럼 크게 네 가지 타입으로 나뉜다.

• (1) 피부 장벽이 완전히 회복^recovery되는 안정점으로 수렴하는 $\displaystyle \lim_{t \to \infty} B(t) = 1$
• (4) 피부 장벽이 만성적인 대미지^{chronic damage}를 입은 안정점으로 수렴하는 $\displaystyle \lim_{t \to \infty} B(t) = 0$
• (2) 초기조건에 따라서 회복하거나 만성 둘 중 하나로 수렴^bistability
• (3) $[0,1]$ 사이에서 피부 장벽 $B(t)$ 가 좋아졌다 나빠졌다를 반복하는 진동^oscillation

이는 개인이 타고나는 조건 $\kappa_{P}$, $\alpha_{I}$ 과 주어진 조건에 따라 아토피의 진행을 동역학적으로 분석하는 것이라 볼 수 있다. 이후의 연구들에서는 이 바이퍼케이션 다이어그램을 조금 더 세밀하게 그려내거나 오실레이션에 경증^mild과 중증^severe이 나뉘는 등 정밀한 분석들이 이루어지기도 했다.